El paracetamol es un principio activo que se utiliza como analgésico, alivio sintomático del dolor leve a moderado o antipirético para la reducción de la fiebre.
Es uno de los analgésicos más usados a nivel mundial.
Es un fármaco muy recomendado como analgésico inicial para muchos pacientes, debido a su bajo riesgo de causar reacciones alérgicas, y para pacientes con intolerancia a los salicilatos. Sin embargo, hay que considerar el riesgo de sobredosis involuntaria y la insuficiencia hepática aguda resultante.
Mecanismo del paracetamol
El paracetamol es el N-(para-hidroxifenil)-acetamida o también llamado N-acetil-para-aminofenol (APAP en inglés). Su estructura química es sencilla, que difiere de la mayoría de los antiinflamatorios no esteroídicos (AINES), al carecer de un grupo ácido característico, como tienen por ejemplo salicilatos, oxicanes, etc.
Mecanismo del paracetamol o acetaminofeno
El mecanismo exacto no se ha establecido por completo, pero se clasifica como AINE por su capacidad de inhibir las vías de la ciclooxigenasa (COX) a nivel central. Una teoría es que el paracetamol aumenta el umbral del dolor al inhibir isoformas de la COX (COX-1 y, quizá, más selectivamente la COX-2) involucradas en la síntesis de prostaglandinas, siendo este efecto dependiente de la concentración de estas enzimas y de ácido araquidónico. A diferencia de la aspirina, que bloquea de forma irreversible a la COX, el paracetamol lo hace de forma indirecta a través de mecanismos radicalarios en la zona en la que se encuentra la tirosina-385 (zona POX). La formación de un catión radical Fe4+-protoporfirina IX a partir de hidroperóxidos es esencial para la conversión de tirosina-385 a su forma radical. El paracetamol actúa como un cosustrato reductor en el sitio de la POX transformando al Fe4+-protoporfirina IX (Forma activa) en Fe3+-protoporfirina IX (Forma inactiva) y disminuye la disponibilidad del catión radical ferril protoporfirina IX.
El paracetamol carece de efectos antiinflamatorios y, a diferencia de los salicilatos, no altera la secreción tubular de ácido úrico y no afecta al equilibrio ácido-base a las dosis recomendadas. El paracetamol no altera la homeostasia y no tiene actividad inhibitoria contra la agregación plaquetaria.
La causa de por qué el paracetamol no es útil como antiinflamatorio se explicaría como consecuencia al efecto producido por los niveles altos de hidroperóxidos lipídicos (como los HETE inflamatorios), que oxidan el grupo hemo de nuevo a su forma Fe4+-protoporfirina IX (Forma activa). Como resultado, el paracetamol es ineficaz en tejidos con alto nivel de peróxidos, como plaquetas o linfocitos activados (p. ej., condiciones inflamatorias).
También se ha postulado la posibilidad de inhibir selectivamente un tipo de variante única de la COX-1 y COX-2, que se la denomina COX-3, así como la posibilidad de que la acilación con ácido araquidónico del 4-aminofenol (metabolito del paracetamol) genere el metabolito AM404 y que tenga actividad sobre receptores cannabinoides y del receptor vainilloide TRPV1, receptores serotoninérgicos y en la síntesis de óxido nítrico, lo que también explicaría su actividad analgésica.
El efecto antipirético del paracetamol se atribuye probablemente a la acción directa sobre los centros reguladores del calor en el cerebro, lo que provoca vasodilatación periférica, sudoración y perdida de calor corporal.
Farmacocinética del paracetamol
Algunos profármacos del paracetamol son la fenacetina o la acetanilida.
| FENACETINA | ACETANILIDA |
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El paracetamol presenta buena absorción vía oral (88%).
La metabolización es principalmente mediante una reacción de Fase II a través del grupo hidroxilo del fenol, por conjugación con sulfato y glucurónico.
Pero pequeñas cantidades (5 a 10 %) son oxidadas por vías dependientes del citocromo P450 (principalmente CYP2E1) para producir un metabolito tóxico que el N-acetil-p-benzoquinonimina (NAPQI). En condiciones normales el NAPQI es detoxificado por glutatión (reacción de fase II) y eliminado en forma de ácido mercaptúrico. Altas dosis de paracetamol pueden conducir a la saturación del glutatión y dejar libre al metabolito tóxico NAPQI, el cual puede reaccionar con moléculas endógenas de los hepatocitos y causar necrosis celular.
| NAPQI | MERCAPTOPURANOS | ACETAMINOCISTEINA |
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Toxicidad y metabolitos de detoxificación del paracetamol
La ingestión de una sola dosis tóxica o múltiples dosis excesivas puede provocar hepatotoxicidad. Alrededor del 50 % de los casos de insuficiencia hepática aguda en los EEUU se deben a una sobredosis inadvertida.
En el caso de una sospecha de sobredosis, se debe evaluar la necesidad de una terapia con un antídoto, como es la acetilcisteína. En otros casos, el uso continuado de paracetamol aconseja la dispensación junto con la N-acetilcisteína.
Por estas razones, el paracetamol debe ser usado con precaución y más en pacientes con insuficiencia hepática, enfermedad hepática activa, alcoholismo, desnutrición crónica, hipovolemia grave (p. ej., como resultado de deshidratación o pérdida de sangre) o insuficiencia renal grave (Clcr ≤30 ml/minuto). Y está contraindicado en personas con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática activa grave.
Usos del paracetamol
El paracetamol puede ser usado solo o en combinación con otros principios activos, como por ejemplo antihistamínicos, descongestivos vasoconstrictores, antitusivos, etcétera, para el alivio a corto plazo de molestias y dolores menores, dolor de cabeza, fiebre y/u otros síntomas (p.ej., rinorrea, estornudos, lagrimeo, picazón en los ojos, picazón oronasofaríngea, congestión nasal, tos) asociados con la rinitis alérgica estacional (p. ej., fiebre del heno), otras alergias de las vías respiratorias superiores o el resfriado común.
Entre los fármacos a los que se asocia, se encuentran: difenhidramina, clorfeniramina, dextrometorfano, doxilamina, guaifenesina, fenilefrina y pseudoefedrina.
También se utiliza para el tratamiento del dolor combinado con otros analgésicos, como son: aspirina, cafeína, opiáceos… El uso oral en combinación con un opiáceo (p. ej., codeína, oxicodona) produce un mayor efecto analgésico que el producido por paracetamol o dosis más altas del opiáceo solo.